Elsőként a GLE-osztály kapta meg a plug-in hibrid 53 AMG hajtást, amely most az E-osztályban is elérhető, ráadásul növelt teljesítménnyel. A Mercedes-AMG E 53 Hybrid 4MATIC+ esetén 585 LE/750 Nm a rendszerteljesítmény, és ez még tovább emelkedik a Race Start funkció aktiválásakor, amikor rövid ideig 612 lóerőnek örülhet a sofőr.
A 3,0 literes soros 6 hengeres turbómotor teljesítménye 14 lóerővel magasabb az elődnél, a 449 LE (5800-6100/perc) eléréshez számos módosítást végeztek: megszabadultak az elektromos légsűrítőtől, a kettős megfújású turbófeltöltő maximális töltőnyomása 1,5 bar, nagyobb a fő hűtő, és a kerékjáratoknál is elhelyeztek kiegészítő hőcserélőket. A benzinmotor maximális nyomatéka 560 Nm (2200-5000/perc). A GLE-osztályhoz képest is van fizikai eltérés, az E-osztálynál a 9 fokozatú automatikus váltó házába épített villanymotor 163 LE/480 Nm teljesítményű. A csomagtérpadlóban helyezik el a bruttó 28,6 kWh, nettó 21,22 kWh kapacitású, 400 voltos nagyfeszültségű akkumulátort, ami egyébként 100 km-t meghaladó elektromos hatótávolságot tesz lehetővé. A fedélzeti töltő 11 kW-os, opciósan elérhető 60 kW-os villámtöltés is, utóbbival 20 perc alatt lehet elérni a 80%-os töltöttséget. A fékenergia-visszatermelés legfeljebb 120 kW teljesítményű, a sofőr 3 fokozat közül választhat, de van automata üzemmód is.
A nagyobb teljesítmény miatt a Mercedes-Benz E 53 Hybrid 4MATIC+ karosszériáját megerősítik, a toronymerevítő mellett az alsó segédkeret több ponton csatlakozik az első hossztartókhoz, a hátsó felfüggesztés is több ponton csatlakozik a karosszériához. Az első sárvédőket oldalanként 7 mm-rel szélesítik ki a nagyobb nyomtáv miatt, az acélrugós felfüggesztés immár 2 szelepes elektronikusan vezérelt lengéscsillapítókat használ, amelyek vezérlése együtt dolgozik az összkerékhajtás, -kormányzás és a menetstabilizáló vezérlésével. Elöl 370 mm-es tárcsákat használnak 4 dugattyús nyergekkel, hátul 360 mm-es tárcsákat 1 dugattyús nyergekkel, az elektromechanikus fékrásegítő automatikusan vezérli a hidraulikus és az elektromos fék (fékenergia-visszatermelés) közötti átmenetet.
Az 585 LE rendszerteljesítményű Mercedes-AMG E 53 Hybrid 4MATIC+ 4,0 másodperc alatt gyorsul 100 km/órás tempóra, Race Start módban a 612 LE 3,8 másodpercre jó, a kicsit nehezebb kombi változat minden esetben 1 tizeddel lassabb ennél. A végsebesség elektronikusan korlátozott 250 km/óra, az AMG Driver’s Package rendelésekor a limit 280 illetve kombinál 275 km/órára emelkedik, az elektromos végsebesség 140 km/óra. Ahogy az AMG modelleknél szokás, az első évben rendelhető az Edition 1 változat, ami ebben az esetben MANUFAKTUR alpine grey uni vagy MANUFAKTUR opalite white magno fényezést, 21 colos kovácsolt alufelniket, fekete kiegészítőket (AMG Exterior Night Package, AMG Exterior Night Package II, AMG Carbon Exterior Package) tartalmaz egyedi kárpittal és a Superscreen műszerfallal együtt, illetve beltéri porvédő ponyvát is kap a vásárló.
