Míg az első Mercedes CLS generáció csak hátsókerékhajtással készült, addig az új modell már a forgalmazás 2011 januárjára időzített megindítását megelőzően bemutatkozott 4MATIC állandó összkerékhajtással, ezzel tízre növelve a Mercedes-Benz négykerékhajtással is elérhető osztályainak sorát.
Két erőforrással, a háromliteres V6-os dízelmotorral (265 LE, 620 Nm) és a 4,6 literes, biturbó V8-assal (408 LE, 600 Nm) lehet választani 4MATIC összkerékhajtás legújabb generációját. Alaphelyzetben az első/hátsó tengely között a nyomatékot 45:55 százalékban elosztó központi differenciálmű elektronikus vezérlésű, a körülmények függvényében módosítani tudja az előre vagy épp hátra küldött teljesítmény nagyságát. Az ESP fékezéses differenciálzár funkciójának köszönhetően nem jön zavarba akkor sem, ha eltérő tapadású felületen vannak az egyes kerekek.